——解析復旦張江新藥研發的創新智慧

文匯報首席記者  任荃
    
    造一枚“導彈”，滿載著藥物，一路躲避免疫細胞的“攔截”，直搗腫瘤——近日，一個名叫“裏葆多”的國產脂質體阿黴素在國內上市。這是繼美國強生公司的Doxil之後，全球第二枚阿黴素“導彈”。作為乳腺癌、淋巴癌等癌癥的一線化療藥物，它的問世將使國內患者的用藥成本降低1/3。
    
    用脂質體技術制造的靶向藥物，被稱為“制劑界的皇冠”，20年來在中國未有突破。此次，一家紮根張江“藥谷”的中小企業——上海復旦張江生物醫藥股份有限公司，用了6年時間就摘得“皇冠”，在業界引起不小的震動。
    
    坦率地說，對於骨子裏“只想做專利藥”的復旦張江而言，仿制高難度“載藥導彈”並未讓它嘗盡創新的快感。但在一盤“創新理想與生存現實對弈”的棋局中，“裏葆多”卻是“下棋人”有意安排的一顆一石三鳥的棋子，用以化解資金、技術、國際化三大難題。在復旦張江13年創業路上，布下過許多類似“裏葆多”的智慧棋子——一邊與現實機智周旋，一邊為理想耐心堅守。
    
“融資高手”  其實很理想主義
    
    若在幾年前，復旦張江也許會把有難度卻非原創的“裏葆多”賣了。之所以留下來自己生產、銷售，是因為在國內生物醫藥產業摸索前行了近10年後，這家“滿腦子理想”的公司越來越明白：身處風險大、周期長又缺乏創新土壤的新藥研發領域，企業不能不“放低身段”，要善於為自己充電續航。
    
    從一開始，立誌做創新藥的復旦張江就沒有指望一帆風順走到底。公司董事長王海波清楚地知道，“國內外任何一家生物醫藥中小企業，都無法一次性籌集到支撐你走完新藥研發全程的資金。你能做也應該做的，是不斷向外界展示手中成果的價值。”正因為較早認識到了這一點，復旦張江被業界稱為“融資高手”。
    
    上世紀90年代末，一種名叫“重組人tPA”的基因工程藥物在國外誕生，立即成為治療心肌梗塞的首選藥物。國內多家單位紛紛啟動研究，卻不得不在技術門檻前止步。這時，一遇挑戰就興奮的復旦張江，經過潛心研究巧妙化解了難題，順利拿到臨床批文並成功出手，換來1500萬元轉讓收益和每年5%的銷售額提成。
    
    自1996年成立以來，公司已向國內外制藥公司成功轉讓了七八個項目，合同金額超過3億元。這樣的融資業績在“藥谷”並不多見，但王海波並不願以“高手”自居。於他而言，轉讓並非為了盈利，而是一種維系創新的手段。“我很清楚理想主義者也要生存，必須得有自己的生存之道。”有時他甚至要忍痛割愛，將某些無暇顧及的新藥苗子拱手出讓。
    
    在復旦張江的財務報告上，每年四五千萬元的研發投入與高額的轉讓收益之間，其實仍有不小的缺口。很多時候，錢剛一到賬，就立刻化作了實驗室或臨床試驗中的瓶瓶罐罐，“融資高手”也不時遭遇“等米下鍋”的尷尬。然而，無論多難，公司都會把最有潛力的項目留下來集中精力深度探索，哪怕走走停停；抑或以分利的方式尋求合作研究。
    
借項目搭建可持續創新平臺
    
    用賣產品、批文的錢，養活“長線投資”——復旦張江的研發策略並非就這麽簡單。
    
    事實上，“裏葆多”更像是一次實戰演習。在它身後，陸續有四五個脂質體藥物已經或即將進入臨床研究，其中包括兩個創新專利藥。這些裝載不同藥物的“導彈”，無一例外都是在研發“裏葆多”的藥物傳輸系統平臺上誕生的。這些同一家族的“兄弟姐妹”，不僅技術上一脈相承，還能共享設備、廠房等生產資源，包括從研究到中試放大、再到產業化，直至銷售的完整團隊。
    
    同樣道理，被相繼轉讓的tPA、TNF受體等基因工程藥物，留下的不僅僅是幾千萬元後續研發資金。在轉讓項目的前仆後繼中，復旦張江攻克了從原核表達到真核表達等一系列基因工程技術難題。去年，公司的基因工程藥物平臺被國家“重大新藥創制”專項列為關鍵技術平臺之一。
    
    上市不久的光動力藥“艾拉”也許更能展示復旦張江的“滾雪球”技巧。它的化學成分“鹽酸氨基酮戊酸”曾是國外一個用於治療光角化病的老藥。在與臨床醫生的一次聊天中，復旦張江賦予了“艾拉”第二次生命。去年重新上市時，它的適應癥變成了尖銳濕疣，一種很難根治的性病。而在孕育“艾拉”的光動力藥物平臺上，兩個一類新藥“海姆泊芬”和“多替泊芬”先後浮出水面，前者能徹底根除“鮮紅斑痣”這一世界難題，後者則能有的放矢地殺死腫瘤。不過，故事還沒完。最近，公司又為“艾拉”發掘出一系列新的適應癥。其中，用它治療痤瘡和宮頸癌前病變的療效已初步得到臨床驗證。
    
    借著一個又一個“引子項目”，復旦張江已陸續搭建起基因工程藥物、光動力藥物、藥物傳輸系統、小分子藥物和醫學診斷產品等五個新藥研發技術平臺，為持續創新不斷積蓄著力量。至今，在五大平臺上相繼誕生了20個候選新藥（其中4個產品已上市）和43項發明專利。其中，抗艾滋病新藥“尼非韋羅”和抗癌新藥“多替泊芬”雙雙入選國家“重大新藥創制”專項重點項目。
    
一家更懂市場的研究機構
    
    在“藥谷”，復旦張江算是“另類”——一家與“藥谷”同時創立的公司，13年後還健康地活著，實不多見。更為特別的是，它還是極少數沒有任何項目就開張的公司，“一開始，只是想做點研究”。
    
    研究，可以說是復旦張江的核心和靈魂。在公司204名員工中，近一半屬研發人員；極其樸素的三層辦公樓內，除了幾間辦公室和會議室，幾乎全都是實驗室；而在公司常來常往的合作者中，十有八九來自中科院、二軍大、復旦大學等科研“國家隊”。難怪有專家在參觀完復旦張江後形象地說，“你們更像是一家披著企業外衣的研究機構”。去年，這家以研究為“本行”的企業，被國家“重大新藥創制”專項列為全國12家企業創新藥物孵化基地之一。
    
    雖說2002年在香港創業板上市，復旦張江至今未曾盈利。為此，王海波常常主動向股東們“檢討”。他知道，從短期利益看，研究藥的不如生產藥的，生產藥的不如賣藥的；但在寂寞的等待中，極有可能成就公司爆炸性的價值。好在這一路，股東們很寬容，願意陪他一起走。
    
    公司最早研發的新藥是治療惡性腫瘤的淋巴毒素，在復旦張江已“孕育”11個年頭。在2002年開始的Ⅰ期臨床試驗中，公司發現病人有發熱癥狀，毅然停止了後續試驗，回到實驗室再做機理研究。去年，相關研究成果在國際學術期刊《癌癥研究雜誌》上連續發表，不僅解釋了病人為何發燒，還發現了新的作用機制。今年，根據調整後的Ⅱ期臨床方案，淋巴毒素回到醫院，繼續它的新藥征程。
    
    當然，只要旁聽一次管理層的討論，你就會發現復旦張江與別的研究機構的顯著不同。“一個項目上還是不上？推進到哪一步最為合理？我們總是從綜合評估中尋找答案。”王海波說，復旦張江絕不會為了某個驚人的發現而孤芳自賞。
    
    13年創業路有無奈，也有困惑，但教師出身的王海波總能把現實理解得很透。他常說，“我也追求創新、偏愛獨特，但市場教會我應該怎麽做。”比如這一次，“裏葆多”完全有機會換個模樣，通過設計上的小改動繞過強生公司的專利壁壘。但幾經權衡，公司決定造一枚與Doxil一模一樣的“載藥導彈”，為的是及早探路國際市場，因為強生公司的專利2011年即將過期——“如果將‘裏葆多’變個樣，我們得花8年時間在美國做臨床試驗；而如果做得一模一樣，我們只需花2年來證明它們之間沒有任何差別。”目前，“裏葆多”的歐美市場開拓計劃已經啟動，有望成為公司實施國際化戰略的跳板。
（文匯報：作者，任荃）