——解析复旦张江新药研发的创新智慧

文汇报首席记者  任荃
    
    造一枚“导弹”，满载着药物，一路躲避免疫细胞的“拦截”，直捣肿瘤——近日，一个名叫“里葆多”的国产脂质体阿霉素在国内上市。这是继美国强生公司的Doxil之后，全球第二枚阿霉素“导弹”。作为乳腺癌、淋巴癌等癌症的一线化疗药物，它的问世将使国内患者的用药成本降低1/3。
    
    用脂质体技术制造的靶向药物，被称为“制剂界的皇冠”，20年来在中国未有突破。此次，一家扎根张江“药谷”的中小企业——上海复旦张江生物医药股份有限公司，用了6年时间就摘得“皇冠”，在业界引起不小的震动。
    
    坦率地说，对于骨子里“只想做专利药”的复旦张江而言，仿制高难度“载药导弹”并未让它尝尽创新的快感。但在一盘“创新理想与生存现实对弈”的棋局中，“里葆多”却是“下棋人”有意安排的一颗一石三鸟的棋子，用以化解资金、技术、国际化三大难题。在复旦张江13年创业路上，布下过许多类似“里葆多”的智慧棋子——一边与现实机智周旋，一边为理想耐心坚守。
    
“融资高手”  其实很理想主义
    
    若在几年前，复旦张江也许会把有难度却非原创的“里葆多”卖了。之所以留下来自己生产、销售，是因为在国内生物医药产业摸索前行了近10年后，这家“满脑子理想”的公司越来越明白：身处风险大、周期长又缺乏创新土壤的新药研发领域，企业不能不“放低身段”，要善于为自己充电续航。
    
    从一开始，立志做创新药的复旦张江就没有指望一帆风顺走到底。公司董事长王海波清楚地知道，“国内外任何一家生物医药中小企业，都无法一次性筹集到支撑你走完新药研发全程的资金。你能做也应该做的，是不断向外界展示手中成果的价值。”正因为较早认识到了这一点，复旦张江被业界称为“融资高手”。
    
    上世纪90年代末，一种名叫“重组人tPA”的基因工程药物在国外诞生，立即成为治疗心肌梗塞的首选药物。国内多家单位纷纷启动研究，却不得不在技术门槛前止步。这时，一遇挑战就兴奋的复旦张江，经过潜心研究巧妙化解了难题，顺利拿到临床批文并成功出手，换来1500万元转让收益和每年5%的销售额提成。
    
    自1996年成立以来，公司已向国内外制药公司成功转让了七八个项目，合同金额超过3亿元。这样的融资业绩在“药谷”并不多见，但王海波并不愿以“高手”自居。于他而言，转让并非为了盈利，而是一种维系创新的手段。“我很清楚理想主义者也要生存，必须得有自己的生存之道。”有时他甚至要忍痛割爱，将某些无暇顾及的新药苗子拱手出让。
    
    在复旦张江的财务报告上，每年四五千万元的研发投入与高额的转让收益之间，其实仍有不小的缺口。很多时候，钱刚一到账，就立刻化作了实验室或临床试验中的瓶瓶罐罐，“融资高手”也不时遭遇“等米下锅”的尴尬。然而，无论多难，公司都会把最有潜力的项目留下来集中精力深度探索，哪怕走走停停；抑或以分利的方式寻求合作研究。
    
借项目搭建可持续创新平台
    
    用卖产品、批文的钱，养活“长线投资”——复旦张江的研发策略并非就这么简单。
    
    事实上，“里葆多”更像是一次实战演习。在它身后，陆续有四五个脂质体药物已经或即将进入临床研究，其中包括两个创新专利药。这些装载不同药物的“导弹”，无一例外都是在研发“里葆多”的药物传输系统平台上诞生的。这些同一家族的“兄弟姐妹”，不仅技术上一脉相承，还能共享设备、厂房等生产资源，包括从研究到中试放大、再到产业化，直至销售的完整团队。
    
    同样道理，被相继转让的tPA、TNF受体等基因工程药物，留下的不仅仅是几千万元后续研发资金。在转让项目的前仆后继中，复旦张江攻克了从原核表达到真核表达等一系列基因工程技术难题。去年，公司的基因工程药物平台被国家“重大新药创制”专项列为关键技术平台之一。
    
    上市不久的光动力药“艾拉”也许更能展示复旦张江的“滚雪球”技巧。它的化学成分“盐酸氨基酮戊酸”曾是国外一个用于治疗光角化病的老药。在与临床医生的一次聊天中，复旦张江赋予了“艾拉”第二次生命。去年重新上市时，它的适应症变成了尖锐湿疣，一种很难根治的性病。而在孕育“艾拉”的光动力药物平台上，两个一类新药“海姆泊芬”和“多替泊芬”先后浮出水面，前者能彻底根除“鲜红斑痣”这一世界难题，后者则能有的放矢地杀死肿瘤。不过，故事还没完。最近，公司又为“艾拉”发掘出一系列新的适应症。其中，用它治疗痤疮和宫颈癌前病变的疗效已初步得到临床验证。
    
    借着一个又一个“引子项目”，复旦张江已陆续搭建起基因工程药物、光动力药物、药物传输系统、小分子药物和医学诊断产品等五个新药研发技术平台，为持续创新不断积蓄着力量。至今，在五大平台上相继诞生了20个候选新药（其中4个产品已上市）和43项发明专利。其中，抗艾滋病新药“尼非韦罗”和抗癌新药“多替泊芬”双双入选国家“重大新药创制”专项重点项目。
    
一家更懂市场的研究机构
    
    在“药谷”，复旦张江算是“另类”——一家与“药谷”同时创立的公司，13年后还健康地活着，实不多见。更为特别的是，它还是极少数没有任何项目就开张的公司，“一开始，只是想做点研究”。
    
    研究，可以说是复旦张江的核心和灵魂。在公司204名员工中，近一半属研发人员；极其朴素的三层办公楼内，除了几间办公室和会议室，几乎全都是实验室；而在公司常来常往的合作者中，十有八九来自中科院、二军大、复旦大学等科研“国家队”。难怪有专家在参观完复旦张江后形象地说，“你们更像是一家披着企业外衣的研究机构”。去年，这家以研究为“本行”的企业，被国家“重大新药创制”专项列为全国12家企业创新药物孵化基地之一。
    
    虽说2002年在香港创业板上市，复旦张江至今未曾盈利。为此，王海波常常主动向股东们“检讨”。他知道，从短期利益看，研究药的不如生产药的，生产药的不如卖药的；但在寂寞的等待中，极有可能成就公司爆炸性的价值。好在这一路，股东们很宽容，愿意陪他一起走。
    
    公司最早研发的新药是治疗恶性肿瘤的淋巴毒素，在复旦张江已“孕育”11个年头。在2002年开始的Ⅰ期临床试验中，公司发现病人有发热症状，毅然停止了后续试验，回到实验室再做机理研究。去年，相关研究成果在国际学术期刊《癌症研究杂志》上连续发表，不仅解释了病人为何发烧，还发现了新的作用机制。今年，根据调整后的Ⅱ期临床方案，淋巴毒素回到医院，继续它的新药征程。
    
    当然，只要旁听一次管理层的讨论，你就会发现复旦张江与别的研究机构的显著不同。“一个项目上还是不上？推进到哪一步最为合理？我们总是从综合评估中寻找答案。”王海波说，复旦张江绝不会为了某个惊人的发现而孤芳自赏。
    
    13年创业路有无奈，也有困惑，但教师出身的王海波总能把现实理解得很透。他常说，“我也追求创新、偏爱独特，但市场教会我应该怎么做。”比如这一次，“里葆多”完全有机会换个模样，通过设计上的小改动绕过强生公司的专利壁垒。但几经权衡，公司决定造一枚与Doxil一模一样的“载药导弹”，为的是及早探路国际市场，因为强生公司的专利2011年即将过期——“如果将‘里葆多’变个样，我们得花8年时间在美国做临床试验；而如果做得一模一样，我们只需花2年来证明它们之间没有任何差别。”目前，“里葆多”的欧美市场开拓计划已经启动，有望成为公司实施国际化战略的跳板。
（文汇报：作者，任荃）